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    麦冬众糖MDG―1油混悬长效打针剂的制备及药动学

      

    麦冬众糖MDG―1油混悬长效打针剂的制备及药动学

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      麦冬多糖MDG―油混悬长效注射剂的制备及药动学评价权威资料麦冬多糖MDG―油混悬长效注射剂的制备及药动学评价本文档格式为WORD,感谢你的阅读。MDG释放时间可达数天结论:利用高黏度的油性介质来实现MDG注射长效给药具有可行性关键词麦冬多糖油混悬剂长效注射剂药物动力学收稿日期基金项目国家教育部“新世纪优秀人才支持计划项目(NCET)通信作者林晓教授主要从事药物新剂型研究Tel:()Email:shutcmlxcom作者简介时潇丽硕士研究生Tel:()Email:shixiaolihappysinacom麦冬多糖MDG是从临床常用中药麦冬中提取纯化得到的天然均一相对分子质量的βD果聚糖通过整体实验离体实验以及细胞分子生物学水平的研究均已证实其具有良好的抗心肌缺血作用然而由于MDG高度的亲水性以及,nm的分子尺寸使得其体内药物动力学行为不佳具体表现为:口服生物利用度仅约静脉注射给药后迅速以原型经肾排泄给药后h心组织药时曲线下面积仅占血浆的利用率极低目前实现亲水性药物长效给药的方法主要有种:将药物装载于具有缓释或控释作用的呈递系统中给药通过延缓药物的释放而实现长效对药物进行结构修饰如疏水修饰和聚合物修饰通过增强药物的血浆滞留能力而实现长效种方法有着各自的优缺点例如方法无需改变药物结构药物以原型的形式给药而方法常常可获得更长的血浆滞留时间更好的药物稳定性和更理想的释药行为具体而言方法中常用的有油性混悬释药系统在体凝胶释药系统和微球释药系统等它们可以单用也可联合使用油性混悬释药系统的组成和制备工艺相比之下最为简单药物油混悬制剂有时即可获得理想的长效性能例如一种牛生长激素释放因子类似物的中链甘油三酯混悬制剂经牛皮下注射给药后可有效地升高其血中生长激素浓度至少d本实验以麦冬多糖MDG为模型药物探究利用油性混悬释药系统以实现MDG注射长效给药的可行性并为其他多糖类药物提供一定借鉴材料EUROSTARDigital电动搅拌器(德国IKA公司)MasterSizer激光粒度仪(英国Malvern仪器有限公司)AntonPaarMCR旋转流变仪(奥地利安东帕有限公司)Agilent高效液相色谱仪(FLD荧光检测器美国Agilent科技公司)ShodexSugarKS色谱柱(mm×mm)ShodexKSG保护柱(日本东京)HitachiF荧光分光光度计(日本东京)LabnetVtexMixerVX型涡旋振荡器(美国Labnet公司)FAN型电子天平(上海精密科学仪器有限公司)BPDSartorius型电子天平(德国赛多利斯公司)Minispin离心机(德国Eppendorf)TGLB高速离心机(上海安亭科学仪器厂)DZF真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)B型恒温磁力搅拌器(江苏省金坛市医疗仪器厂)麦冬多糖MDG(自制)注射用大豆油(浙江田雨山药用油有限公司)康派特医用胶(北京康派特医疗器械有限公司)无水吡啶无水二甲亚砜(DMSO)(AcrosOrganicsGeel比利时)异硫氰酸荧光素(FITC)(SigmaStLouisMO美国)失水山梨糖醇脂肪酸酯(司盘)硬脂酸铝二丁基二月桂酸锡蓖麻油高氯酸氢氧化钠磷酸二氢钠磷酸氢二钠肝素钠石油醚(,)异丙醇无水乙醇等(AR国药集团化学试剂有限公司)SD大鼠,g雄性清洁级合格证号SCXK(沪)()购于上海西普尔必凯实验动物有限公司由上海中医药大学实验动物中心饲养方法油混悬剂的制备及表征MDG微粒的制备工艺采用反溶剂沉淀法制备微粒:在rmin转速下将溶有gMDG的mL水溶液滴入冰浴条件下mL无水乙醇中(含司盘)陈化h后缓慢加入mL,异丙醇脱水min后抽滤用异丙醇和石油醚依次洗涤直至获得干燥分散微粒真空干燥过夜保存备用得率约MDG微粒粒径粒径分布及形态取适量微粒分散于异丙醇(折光率)采用MasterSizer激光粒度仪对MDG微粒进行粒径表征用体积平均粒径D临用前将混合油于高温下灭菌再将一定量微粒混悬于油中硬脂酸铝凝胶化大豆油:参考已报道的文献及预试实验将硬脂酸铝按一定质量体积比加入到大豆油中浸润搅拌h后将油温升至油液继续于保温h间歇搅拌至油液澄清透明自然冷却至室温得到凝胶化大豆油取硬脂酸铝凝胶化大豆油各mL采用旋转流变仪测定各样品在下黏度剪切速率曲线剪切速率从s临用前将一定量微粒混悬于凝胶化油中油混悬制剂在大鼠体内的药动学评价MDG的FITC标记参考已报道的文献取MDGg于具塞试管中加入mL无水DMSO使其溶解然后加入gFITC待完全溶解后再加入mL吡啶和mL含二丁基二月桂酸锡的DMSO溶液()加塞密封涡旋混匀于下反应min后取出冷却至室温逐滴滴至倍量冰乙醇()中沉淀产物离心弃上清沉淀用少量DMSO溶解分散后加入冰乙醇进行再次沉淀离心然后洗涤沉淀次以上至FITC及其他反应试剂完全被除去干燥即得FITC标记后的MDG(FMDG)微粒制备参照项下方法实验分组及给药方案SD雄性大鼠只分成组每组只用于处方体内评价:为FMDG水溶液作为对照组为FMDG大豆油蓖麻油()混合油混悬剂给药剂量均为mgkg离心min分离血浆置冰箱中保存供测定用血浆样品的处理与测定取μL血浆样品置mL离心管中加入molL离心min后取上清液稀释后采用荧光分光光度计测定测定条件:激发波长nm发射波长nmFMDG血中稳定性研究采用建立的HPGPCFLD方法研究FMDG在血中的稳定性血浆样品处理同项下方法取上清液直接进样测定条件:色谱柱为ShodexSugarKS(mm×mm)流动相molL柱温进样量μL荧光检测器:激发波长nm发射波长nm数据处理采用DAS药代动力学软件(中国药理学会)进行非房室模型拟合计算相关药物动力学参数数据以s的方式表示利用SPSS统计学软件对成组设计(与)进行独立样本t检验统计分析对多组()组间比较采用单因素方差分析方差齐性者选择LSD检验方差不齐者选择DunnettsT法进行检验P表示具有显著性差异结果MDG微粒粒径粒径分布及形态微粒在光学显微镜下呈分散的不规则颗粒状微粒体积平均粒径D分别为μmSPAN为混悬介质流变学性质混合油下黏度(mPasY)对数值与大豆油蓖麻油混合油中蓖麻油体积百分含量(X)的线性关系为Y=X(R=)随着蓖麻油在混合油中比例的提高其黏度也随之增加且在下混合油的配比与黏度的对数值成一定的线性关系黏度是决定药物在注射部位释放快慢的因素之一通常黏度越大药物释放速度越慢本实验中选择中等黏度的大豆油蓖麻油()混合油用于后期体内评价作为该剂型对MDG缓释作用的前期探索凝胶化大豆油除原大豆油外不同浓度硬脂酸铝凝胶化大豆油均为非牛顿流体具有剪切稀化的特性且随着硬脂酸铝在大豆油中比例的提高其流动性越差剪切稀化特性越明显温度上升对大豆油凝胶的黏度也存在影响体温下的黏度明显小于该凝胶化油常温下的黏度见图当大豆油中硬脂酸铝浓度达到时大豆油已从流体变成凝胶状但此时该凝胶仍可被吸入注射器内而当硬脂酸铝浓度为时该浓度下的大豆油已基本失去流动性不能被吸入注射器内供注射用因此硬脂酸铝凝胶化大豆油分别可作为该技术运用的常用浓度及使用上限浓度FMDG血中稳定性研究分别选自水溶液组同一只鼠先后个时间点(h)的血浆样品HPGPC图显示其峰型一致且无杂质峰出现说明FMDG在体内稳定并无可见代谢物产生采用荧光分光光度计测定血浆样品中FMDG的含量是可行的图油混悬制剂的药动学评价混合油药时曲线图见图药物动力学参数见表FMDG混合油混悬剂组与水溶液组在min时均达到最高血药浓度前者较后者在大鼠体内的峰浓度C降低(P)但前者在h内的AUC已达后者的药物释放快总之该黏度下的混合油对MDG表现出一定的缓释作用但其作用较弱若要获得理想的缓释行为可能需提高混合油黏度凝胶化大豆油由药时曲线图(图)和药物动力学参数(表)可知硬脂酸铝凝胶化大豆油组均在较短时间(,min)内达峰与水溶液组相比并无显著差异但倍剂量FMDG的凝胶化大豆油处方的C极显著低于水溶液组(P)表观半衰期显著延长(P)硬脂酸铝凝胶化大豆油处方中FMDG的释放时间长达h和h由于其生物利用度仅为因而推测药物释放时间可能更长虽然硬脂酸铝凝胶化大豆油处方其药动学参数无显著性差异但由图可知FMDG从硬脂酸铝凝胶化大豆油处方中释放的速度快于处方综上将黏度较小的大豆油通过硬脂酸铝凝胶化提高其稠度的方法可获得较优的缓释曲线讨论药物颗粒及油性介质黏度大小是影响油混悬制剂药物释放快慢的重要因素研究表明粒径是影响混悬颗粒溶出快慢的因素之一小颗粒较大颗粒其比表面积大因而溶出速率快然而大颗粒药物易沉降于油性介质的表面造成突释现象减少该现象的发生需增加油性介质的黏度而黏度的增加又减弱了混悬剂的通针性因此在设计油混悬制剂时应综合考虑这个方面因素物理粉碎(研磨球磨等)喷雾干燥反溶剂沉淀法等是药物微粉化常用方法其中反溶剂沉淀法在制备小批量微粒时具有粒径易控回收率较高等优点本实验通过反溶剂沉淀法以水为溶剂乙醇为反溶剂(MDG在水和乙醇中的溶解度分别为gL但缓释作用较弱这提示可能需增加油性介质的黏度而硬脂酸铝凝胶化大豆油处方对MDG具有较好的缓释能力早期的突释现象能够使血药浓度快速升高从而达到药效浓度(即,min达峰)而后期以低血药浓度持续释放数天前期体内药动学研究表明静注给药后MDG快速以原型经肾排泄消除半衰期仅约min给药后h内心肌组织药时曲线下面积仅占血浆药时曲线下面积的但体内药效学研究表明连续d每天次尾静脉注射MDG在所研究的最低剂量(即mgkg)即具有良好的促进新生血管生成作用综上猜测MDG低血药浓度时即可对心肌缺血具有治疗作用利用高黏度的油性介质实现MDG注射长效给药具有可行性参考文献郑琴冯怡徐德生等麦冬多糖MDG对鼠实验性心肌缺血的保护作用J中国中西医结合杂志():WangSZhangZLinXetalApolysaccharidesMDGinducesSPandbFGFexpressionandaugmentssurvivalandangiogenesisintheischemicheartJGlycobiology():WangSLinXWangLYetalApolysaccharidesMDGaugmentssurvivalintheischemicheartbyinducingSPreleaseandSPexpressionJIntJBiolMacromol():LinXXuDSFengYetalReleasecontrollingabsorptionenhancementofenterallyadministeredOphiopogonjaponicuspolysaccharidebysodiumcaprateinratsJJPharmSci():LinXXuDSFengYetalDeterminationofOphiopogonjaponicuspolysaccharideinplasmabyHPLCwithmodifiedpostcolumnfluorescencederivatizationJAnalBiochem():WrightJCBurgessDJLongactinginjectionsandimplantsadvancesindeliveryscienceandtechnologyMBocaRaton:Springer:YuLXFosterTPSarverRWetalPreparationcharacterizationandinvivovaluationofanoilsuspensionofabovinegrowthhormonereleasingfactoranalogJJPharmSci():徐德生冯怡林晓等麦冬多糖的分离纯化和结构分析J药学学报():SlevinMLPiallEMJohnstonAetalThepharmacokineticsofsubcutaneousboluscytosinearabinosideinanarachisoilplusaluminiumdistearatesuspensionJInvestNewDrugs():SimsEEWorthingtonHECFormulationstudiesoncertainoilyinjectionproductsJIntJPharm():LinXWangZJSunGLetalAsensitiveandspecificHPGPCFDmethodforthestudyofpharmacokineticsandtissuedistributionofRadixOphiopogonispolysaccharideinratsJBiomedChromatogr():张海霞王洁欣王立新等反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉J化工学报():PreparationandpharmacokineticevaluationoflongactinginjectableoilysuspensionsforOphiopogonisRadixpolysaccharideMDGSHIXiaoliYAOChunxiaLINXiaoSHENLanFENGYi(CollegeofChineseMateriaMedicaShanghaiUniversityofChineseMateriaMedicaShanghaiChinaEngineeringResearchCenerofModernPreparationTechnologyofTraditionalChineseMedicineofMinistryofEducationShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineShanghaiChina)AbstractObjective:ToevaluateinvivopharmacokineticsofOphiopogonisRadixpolysaccharideMDGoilysuspensioninjectionpreparedwithdifferentprescriptionsinratsandexplorethefeasibilityofthelongactingdrugdeliveryofMDGInjectionbyusingtheoilysuspensiondrugreleasesystemMethod:MDGmicroparticleswerepreparedbytheantisolventprecipitationmethodTheirsizeandsizedistributionwerecharacterizedCastoroilwithahighviscosityoraluminumstearatewereaddedintosoybeanoilwithalowviscosityinordertoprepareoilymediawithdifferentviscositiesdetecttheirrheologicalpropertiesandscreenoutsuperiorprescriptionsforinvivoevaluationResult:TheaveragesizeofmicroparticleswasμmandthespanbetweenthemwasTheinvivoevaluationwasconductedforprescriptionsofmixedoil(soybeanoilcastoroil)andsoybeanoilsgelledbyandaluminiumstearateAmongthemtheprescriptionofsoybeangelledbyaluminiumstearatecouldsignificantlyreduceCwiththeMDGreleasetimeofseveraldaysConclusion:ItisfeasibletoachievethelongactingMDGdrugdeliverybyusingoilymediawithahighviscosityKeywordsOphiopogonisRadixpolysaccharideoilysuspensionlongactinginjectionpharmacokineticsdoi:cjcmm责任编辑马超一阅读相关文档:高效液相质谱联用技术鉴定刺五加注射液中苯丙素类化学成分芸薹子化学成分研究醒脑静注射液联合微创穿刺引流术治疗对中等量高血压性基底节区脑出血患者脑水肿血清AQP的影响白苞蒿化学成分研究()史欣德教授运用桂枝类方经验撷菁常用藏药“松蒂(篦齿虎耳草)的HPLC指纹图谱研究大鼠口服芍苓消银片后血液中芍药苷落新妇苷迷迭香酸异嗪皮啶甘草苷的药物动力学研究基于提取效率和成本控制的红参提取工艺多目标优化研究苍术综合化学模式识别药用植物在干旱胁迫下生长代谢变化规律及应答机制的研究进展基于二分图和贪婪算法的方剂配伍设计方法研究基于药性组合的归胃经中药的药理作用特征研最新最全【学术论文】【总结报告】【演讲致辞】【领导讲话】【心得体会】【党建材料】【常用范文】【分析报告】【应用文档】免费阅读下载*本文收集于因特网所有权为原作者所有。若侵犯了您的权益请留言。我将尽快处理多谢。*

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    2019-11-12 04:08
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